Santana do Piauí apresenta uma economia fundamentalmente baseada no comércio varejista de pequeno e médio porte, com destaque para minimercados, mercearias e lojas de materiais de construção que atendem a população local. O município também possui uma atuação significativa de organizações sociais e políticas, refletindo a importância das instituições comunitárias na dinâmica local. Com uma estrutura econômica típica de municípios do interior piauiense, o comércio varejista diversificado é o principal motor da atividade econômica, complementado por serviços relacionados a transportes e acessórios automotivos.